Im Rahmen dieser Arbeit wird die Synthese mehrfach substituierter und funktionalisierter 2,3,4,5-Tetrahydropyridine beschrieben. Der entscheidende Reaktionsschritt beschreibt die zweifache Addition von Organocerverbindungen an ein Nitril. Die cyclischen Imine werden in den folgenden Kapiteln für verschiedene Additionsreaktionen eingesetzt. Durch die Addition von Malonsäure resultieren racemische Homopipecolinsäuren, die mit Hilfe von (-)- bzw. (+)-Norephedrin durch eine klassische Racemattrennung in enantiomerenreiner Form erhalten werden (ee. <dt.>
Within this thesis the synthesis of highly substituted and functionalised 2,3,4,5-tetrahydropyridines is described. The crucial step is the double addition of organocerium reagents to a nitrile. The cyclic imines are used as starting material for different addition reactions. The addition of malonic acid, for example, produces racemic homopipecolic acids. Both enantiomers of the respective amino acids, can be obtained from the racemate by resolution via their (-)- or (+)-norephedrine salts (ee. <engl.>
Auch als elektronisches Dokument vorh ; Oldenburg, Univ., Diss., 2003
Hochschulschrift
Im Bestreben die Enzym-Substrat-Wechselwirkungen der beta-1,4-Galactosyltransferase des Leloir-Weges zu verstehen, ist in vielen Arbeiten die Substratspezifität untersucht worden. Ziel dieser Arbeit war die Synthese von Zuckernucleotiden als Donorsubstrate mit fluormodifizierten Ribosebausteinen und deren Erprobung in der Galactosyltransferase-Reaktion, um so mehr über die aktiven Donor/Akzeptor-Wechselwirkungen im Enzym-Substratkomplex herauszufinden. Alle durch Fluor modifizierten Zuckernucleotide erwiesen sich im Enzymtest als aktive Donorsubstrate. Die Auswertung der enzymkinetischen Parameter zeigte, dass die Donoreigenschaften der 2'-Hydroxylgruppe der Ribose sehr wichtig für die Erkennung durch das Enzym sind, während diese Effekte bei der benachbarten 3'-Hydroxylgruppe nicht zwingend notwendig zu sein scheinen. Hier überwiegen die Akzeptoreigenschaften der Hydroxylgruppe, die eine ideale Komposition aus Bindung in guter Orientierung für die enzymkatalysierte Reaktion und Ablösung des Produktes nach erfolgtem Transfer darstellt. <dt.>
Due to understand more about enzyme-substrate interactions of the Leloir way beta-1,4-galactosyltransferases many investigations have been done in the field of substratespecifity. This thesis deals with the synthesis and test of fluorine substituated hydroxyl groups in the ribose moities of sugar nucleotides which serve as donorsubstrates in the galactosyltransferases reaction, in order to get more information about the donor/acceptor interactions in the enzyme-substrate complex. All synthesized sugar nucleotides modified by fluorine were active substrates in the enzymic reaction. The analysis of the enzyme kinetic data revealed a strong donor effect of the 2'-hydroxyl group of the ribose which is very important for the recognition of the substrate by the enzyme, while this effect is less significant for the 3'-hydroxyl group of the ribose. At this position the acceptor effect is dominant and shows an ideal mixture of the good orientation of the substrate for the enzymic reaction and the turn out of the product after a successful transfer. <engl.>
Im Rahmen dieser Arbeit wird die Synthese mehrfach substituierter und funktionalisierter 2,3,4,5-Tetrahydropyridine beschrieben. Der entscheidende Reaktionsschritt beschreibt die zweifache Addition von Organocerverbindungen an ein Nitril. Die cyclischen Imine werden in den folgenden Kapiteln für verschiedene Additionsreaktionen eingesetzt. Durch die Addition von Malonsäure resultieren racemische Homopipecolinsäuren, die mit Hilfe von (-)- bzw. (+)-Norephedrin durch eine klassische Racemattrennung in enantiomerenreiner Form erhalten werden (ee. <dt.>
Within this thesis the synthesis of highly substituted and functionalised 2,3,4,5-tetrahydropyridines is described. The crucial step is the double addition of organocerium reagents to a nitrile. The cyclic imines are used as starting material for different addition reactions. The addition of malonic acid, for example, produces racemic homopipecolic acids. Both enantiomers of the respective amino acids, can be obtained from the racemate by resolution via their (-)- or (+)-norephedrine salts (ee. <engl.>
Zucker spielen in unserem täglichen Leben eine Schlüsselrolle. Dabei fokussiert sich das Augenmerk zunehmend auch auf höhere Monosaccharide. Im Rahmen dieser Dissertation wurde ein neuer Zugang zu diesen langkettigen Monosacchariden vorgestellt. Dabei werden als Edukte diverse Allylalkohole verwendet, die sich jeweils auf Basis von D-Mannose, D-Glucose, D-Galactose oder D-Mannitol darstellen lassen. Es erfolgte zunächst eine Klammerung mittels einer Silyletherbrücke zu einem Dien. Anschließend erfolgte im Schlüsselschritt der Sequenz eine intermolekulare Metathese-Reaktion, wobei ein Ringschluss vollzogen wurde. Das so entstandene Olefin konnte durch Osmylierung dihydroxyliert werden, wobei gleichzeitig die Silylether-Klammer entfernt wurde, so dass man zum gewünschten Endprodukt gelangte. Alternativ zu diesem Schritt wurde zunächst die Klammer selektiv entfernt und dann die Doppelbindung osmyliert. Unter Anwendung dieser Synthesesequenz gelang es, diverse Aldosen, Dialdosen und Alditole mit einer Kettenlänge von 12 bis 14 Kohlenstoffatomen darzustellen. <dt.>
Sugars play an important role in our life, focussing more and more on higher monosaccharides in particular. Within this thesis a new strategy to synthesize these higher monosaccharides is presented, using allylic alcohols as starting materials, which can be obtained from D-mannose, D-glucose, D-galactose or D-mannite. The first step is a clipping of the allyl alcohol with a silicon tether, resulting in a diene, followed by the key-step of the sequence, a ring closing olefin metathesis reaction. The obtained olefin was dihydroxylated with osmium tetroxide, and in this final step, the silicon tether was also removed in order to get the desired long chain monosaccharide. Alternatively, the tether was first excised and then the hydroxyl groups were introduced. Using this strategy, several aldoses, dialdoses and alditols with a carbon chain of 12 to 14 atoms were synthesized. <engl.>
Zucker spielen in unserem täglichen Leben eine Schlüsselrolle. Dabei fokussiert sich das Augenmerk zunehmend auch auf höhere Monosaccharide. Im Rahmen dieser Dissertation wurde ein neuer Zugang zu diesen langkettigen Monosacchariden vorgestellt. Dabei werden als Edukte diverse Allylalkohole verwendet, die sich jeweils auf Basis von D-Mannose, D-Glucose, D-Galactose oder D-Mannitol darstellen lassen. Es erfolgte zunächst eine Klammerung mittels einer Silyletherbrücke zu einem Dien. Anschließend erfolgte im Schlüsselschritt der Sequenz eine intermolekulare Metathese-Reaktion, wobei ein Ringschluss vollzogen wurde. Das so entstandene Olefin konnte durch Osmylierung dihydroxyliert werden, wobei gleichzeitig die Silylether-Klammer entfernt wurde, so dass man zum gewünschten Endprodukt gelangte. Alternativ zu diesem Schritt wurde zunächst die Klammer selektiv entfernt und dann die Doppelbindung osmyliert. Unter Anwendung dieser Synthesesequenz gelang es, diverse Aldosen, Dialdosen und Alditole mit einer Kettenlänge von 12 bis 14 Kohlenstoffatomen darzustellen. <dt.>
Sugars play an important role in our life, focussing more and more on higher monosaccharides in particular. Within this thesis a new strategy to synthesize these higher monosaccharides is presented, using allylic alcohols as starting materials, which can be obtained from D-mannose, D-glucose, D-galactose or D-mannite. The first step is a clipping of the allyl alcohol with a silicon tether, resulting in a diene, followed by the key-step of the sequence, a ring closing olefin metathesis reaction. The obtained olefin was dihydroxylated with osmium tetroxide, and in this final step, the silicon tether was also removed in order to get the desired long chain monosaccharide. Alternatively, the tether was first excised and then the hydroxyl groups were introduced. Using this strategy, several aldoses, dialdoses and alditols with a carbon chain of 12 to 14 atoms were synthesized. <engl.>
Im Mittelpunkt dieser Dissertation steht die Untersuchung der räumlichen Struktur von Zuckernucleotiden, die aktive Substrate in der Galactosyltransferasereaktion sind. Zunächst wurden verschiedene Bereiche der Molekülstruktur quantenmechanisch untersucht, um zusätzliche Parameter für das AMBER-Kraftfeld zu erhalten. In den anschließenden moleküldynamischen Simulationen und NMR-Experimenten wurde ersichtlich, dass die Derivate (Hydrierung und Desoxygenierungen im Nucleosidteil) stärker gefaltet sind als das native Substrat. Des Weiteren gab eine statistische Analyse dieses konformativen Verhaltens der Zuckernucleotide mit QSAR-Methoden Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Konformation und der Aktivität in der Galactosyltransferasereaktion. Enthalpieberechnungen der Enzymreaktion mit mehreren verschiedenen Substraten und einer nachfolgenden statistischen Betrachtung ließen erkennen, dass die Dissoziationsenthalpie der Produkte (Diphosphonucleotide) ebenfalls mit der Aktivität korreliert. <dt.>
The focus of this dissertation is the analysis of the spatial structure of various sugar nucleotides that are active substrates in the galactosyltransferase reaction. By means of quantum mechanical calculations, the pyrophosphate moiety was investigated to obtain additional AMBER force field parameters. Molecular dynamic simulations and NMR experiments of five different sugar nucleotides showed that modifications of the nucleoside (hydrogenation and desoxygenation) alter the conformation of the whole sugar nucleotide so that the derivatives are more strongly folded than the natural substrate. QSAR methods were then used in a statistical analysis of this conformational behavior of the sugar nucleotides, which suggested a relationship between the 3D molecular structure and the activity of the galactosyltransferase reactions. Enthalpy calculations of the enzymatic reaction with various substrates, followed by a statistical analysis, indicated that the enthalpy of dissociation of the products is also correlated with the activity of the sugar nucleotides. <engl.>
