Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal dominant genetic disorder affecting multiple organ systems, with a prevalence of 1:6,760-1:13,520 live births in Germany. On the molecular level, TSC is caused by heterozygous loss-of-function variants in either of the genes TSC1 or TSC2, encoding the Tuberin-Hamartin complex, which acts as a critical upstream suppressor of the mammalian target of rapamycin (mTOR), a key signaling pathway controlling cellular growth and metabolism. Despite the therapeutic success of mTOR inhibition in treating TSC-associated manifestations, studies with mTOR inhibitors in children with TSC above two years of age have failed to demonstrate beneficial effects on disease-related neuropsychological deficits. It has thus been hypothesized, that the critical time window for mTOR inhibitors may lie in early infancy, before TSC-related symptoms such as early-onset epilepsy and infantile spasms as sign of disruptive brain maturation occur. No controlled prospective clinical trials have evaluated the effect of pre-symptomatic mTOR inhibitor therapy on neuropsychological manifestations in TSC patients under two years of age.
Orphanet journal of rare diseases London : BioMed Central, 2006 20(2025), Artikel-ID 2, Seite 1-10 Online-Ressource
Auch als elektronisches Dokument vorh ; Oldenburg, Univ., Diss., 2008
Hochschulschrift
Prozessbasierte Modelle von Umweltsystemen sind in der Regel sehr komplex. Diese Komplexität entsteht durch den Versuch, die mannigfaltigen natürlichen Prozesse und komplizierten biologischen Wechselwirkungen in mathematischen Beschreibungen abzubilden. Die resultierenden komplexen Modelle sind aufgrund ihrer großen Zahl an Zustandsvariablen und Parametern schwierig zu kalibrieren. Des Weiteren sind detaillierte Modellstudien nötig, um die Schlüsselprozesse innerhalb dieser komplexen Strukturen aufzudecken. Aufgrund dieser Probleme soll in der vorliegenden Arbeit eine Methode zur Reduktion prozessbasierter Modelle entwickelt werden. Die zentralen Zielsetzungen der Methodenentwicklung sind dabei die generelle Anwendbarkeit, die automatisierte Durchführung sowie die Herstellung reduzierter Modelle, die hinsichtlich systemspezifischer Mechanismen interpretiert werden können. In dieser Arbeit wird dazu die 'Mapping-based Genetic Reduction' Methode (MAGER) entwickelt. MAGER ist ein auf Genetischer Programmierung basierendes, datenadaptives Blackbox Verfahren zur Reduktion gewöhnlicher Differentialgleichungssysteme. Die Anwendung des MAGER Verfahrens umfasst drei Räuber-Beute und Konsumenten-Ressourcen Modelle unterschiedlicher Dimensionalität. Es zeigt sich, dass selbst relativ einfache Modelle weiter reduziert werden können und die Ergebnisse weisen auf eine formale Übereinstimmung physikalischer und biologischer Schwingungssysteme hin. Die Reduktion der biologischen Systeme führt darüber hinaus zu einem Wechsel der Beschreibungsebene. Anstelle traditioneller Dichte- oder Eigenschaftsvariablen beinhalten die neuen Modelle direkte Beschreibungen der biologischen Wechselwirkungen. Der Begriff 'Ecological Interaction Models' (EIM) wird eingeführt, um diese neue Modellklasse zu beschreiben. Die Einheitlichkeit der Ergebnisse weist außerdem auf die Generalität der EIM Beschreibungen hin. Da das MAGER Verfahren lediglich auf Zeitreihendaten basiert und ursprüngliche Modellstrukturen ignoriert werden, ist es nahe liegend, dass die Methode auch auf Messdaten oder Modelle anderer wissenschaftlicher Disziplinen angewendet werden kann. Hieraus ergeben sich vielfältige Möglichkeiten für weitergehende Studien. <dt.>
Process-based models of environmental systems typically are very complex structures. This complexity arises from the attempt to describe the manifold natural processes and intricate biological interactions of environmental systems in mathematical terms. Because of their high number of state variables and parameters, the resulting complex models are difficult to calibrate and detailed model analysis is needed to extract the key governing processes within these complex structures. Acknowledging these problems, the present thesis aims at finding a method to reduce complex process-based models. The main objectives for the development of the new method are its general applicability, its automated execution and its ability to construct reduced models which are interpretable in terms of system-specific mechanisms. The Mapping-based Genetic Reduction technique (MAGER) proposed in this thesis is a data-adaptive black-box procedure based on Genetic Programming which can be applied to ordinary differential equation models. In the course of this thesis, the MAGER scheme is applied to three predator-prey and consumer-resource models of different dimensionality. It is found that even relatively simple models can be reduced further and the results show that a formal conformity of physical and biological oscillating systems exists. In addition, the reduction of the biological systems involves a change in description level. Instead of traditional density or traits variables, the new models incorporate descriptions of biological interactions which leads to the notion of Ecological Interaction Models (EIM) for this new model class. The uniformity of the results further points to the generality of the EIM descriptions. As the MAGER scheme only depends on time series data and ignores former model structures, it is suggested that the method can also be applied to measured data or models from other scientific disciplines which offers many possibilities for further studies. <engl.>
