Retinal degeneration protein 3 (RD3), a protein involved in the trafficking of photoreceptor-specific membrane guanylate cyclases, has recently been identified in other tissue types, suggesting a potentially broader role. However, the pathophysiological role of RD3 and its specific protein targets in tissues other than the retina have not been elucidated. In this thesis, we have characterized the RD3 transcript pattern in mouse neuronal tissues and its function in the inhibition of GC-A and GC-B. Research has also shown that loss of RD3 has diagnostic and prognostic value in glioblastoma. Moreover, RD3 can cause cell cycle arrest and programmed cell death, which may impact by its protein structure mutant. These findings suggest a novel regulatory property of RD3 in hormone receptor in brain and indicate that it may serve as a good model for elucidating neuro-ophthalmologic manifestations in neurological diseases.
Retinal Degeneration Protein 3 (RD3) ist ein Protein, das am Transport Photorezeptor-spezifische membrangebundene Guanylatcyclasen beteiligt ist. Es wurde kürzlich in anderen Gewebetypen identifiziert, was auf eine möglicherweise umfassendere Rolle schließen lässt. Die pathophysiologische Rolle von RD3 und seinen spezifischen Proteinzielen in anderen Geweben als der Netzhaut ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. In dieser Arbeit wurde das RD3-Transkriptmuster in neuronalen Geweben von Mäusen charakterisiert und seine Funktion bei der Hemmung von GC-A und GC-B untersucht. Es wurde gezeigt, dass der Verlust von RD3 beim Glioblastom diagnostischen und prognostischen Wert hat. Außerdem kann RD3 zum Stillstand des Zellzyklus und zum programmierten Zelltod führen, was möglicherweise auf die mutierte Proteinstruktur zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse weisen auf eine neue regulatorische Eigenschaft von RD3 im Hormonrezeptor im Gehirn hin. Es könnte als gutes Modell zur Aufklärung neuroophthalmologischer Manifestationen bei neurologischen Erkrankungen dienen.
Retinal degeneration protein 3 (RD3), a protein involved in the trafficking of photoreceptor-specific membrane guanylate cyclases, has recently been identified in other tissue types, suggesting a potentially broader role. However, the pathophysiological role of RD3 and its specific protein targets in tissues other than the retina have not been elucidated. In this thesis, we have characterized the RD3 transcript pattern in mouse neuronal tissues and its function in the inhibition of GC-A and GC-B. Research has also shown that loss of RD3 has diagnostic and prognostic value in glioblastoma. Moreover, RD3 can cause cell cycle arrest and programmed cell death, which may impact by its protein structure mutant. These findings suggest a novel regulatory property of RD3 in hormone receptor in brain and indicate that it may serve as a good model for elucidating neuro-ophthalmologic manifestations in neurological diseases.
Retinal Degeneration Protein 3 (RD3) ist ein Protein, das am Transport Photorezeptor-spezifische membrangebundene Guanylatcyclasen beteiligt ist. Es wurde kürzlich in anderen Gewebetypen identifiziert, was auf eine möglicherweise umfassendere Rolle schließen lässt. Die pathophysiologische Rolle von RD3 und seinen spezifischen Proteinzielen in anderen Geweben als der Netzhaut ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. In dieser Arbeit wurde das RD3-Transkriptmuster in neuronalen Geweben von Mäusen charakterisiert und seine Funktion bei der Hemmung von GC-A und GC-B untersucht. Es wurde gezeigt, dass der Verlust von RD3 beim Glioblastom diagnostischen und prognostischen Wert hat. Außerdem kann RD3 zum Stillstand des Zellzyklus und zum programmierten Zelltod führen, was möglicherweise auf die mutierte Proteinstruktur zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse weisen auf eine neue regulatorische Eigenschaft von RD3 im Hormonrezeptor im Gehirn hin. Es könnte als gutes Modell zur Aufklärung neuroophthalmologischer Manifestationen bei neurologischen Erkrankungen dienen.
Guanylatcyclase-aktivierende Proteine (GCAPs) sind neuronale Calciumsensoren, die Ca2+-abhängig retinale Guanylatcyclasen (GCs) aktivieren. GCAP5 aus der Retina des Zebrafisches (Danio rerio) besitzt einen nicht konservierten Cysteincluster am N-Terminus. C15 und C17 verhindern eine Ca2+-abhängige Konformationsänderung, die für die Ca2+-abhängige Regulation retinaler GCs essenziell ist. Im Gegenzug vermitteln sie eine redox-abhängige Regulation. Außerdem bindet GCAP5 zweiwertiges Eisen mit nanomolarer Affinität (Lim et al. 2017, Biochemistry 56(51): 6652-6661): Zwei GCAP5-Moleküle koordinieren ein zweiwertiges Eisenion mit C15 und C17, indem sie einen [Fe(SCys)4]-Komplex bilden. Diese ungewöhnlichen Eigenschaften von GCAP5 lassen auf eine mögliche Beteiligung an zellschützenden Prozessen unter oxidativen Stresssituationen schließen.
Guanylate cyclase-activating proteins (GCAPs) are neuronal calcium sensors that activate retinal guanylate cyclases (GCs) in a Ca2+-dependent manner. GCAP5 from the retina of the zebrafish (Danio rerio) harbors a non-conserved cysteine cluster at its N-terminal. C15 and C17 prevent a Ca2+-dependent conformational change essential for a Ca2+-dependent regulation of retinal GCs. In exchange, they mediate redox-sensitive regulation. Further, GCAP5 binds ferrous iron with nanomolar affinity (Lim et al. 2017, Biochemistry 56(51): 6652-6661): Two GCAP5 molecules coordinate one ferrous iron with C15 and C17, forming an iron-sulfur cluster in a [Fe(SCys)4] complex. These unusual characteristics of GCAP5 lead to the conclusion that it might be involved in cell protection under oxidative stress conditions.
